Histoire du développement du Sténabolique (SR9009) : pourquoi le produit n'est jamais arrivé en pharmacie

Le Sténabolique, ou SR9009, est souvent surnommé dans les milieux sportifs « la pilule qui remplace le cardio ». Pourtant, derrière ce surnom se cache une tout autre histoire : celle d'une sonde chimique de laboratoire destinée à étudier l'horloge biologique, qui n'a jamais franchi le moindre essai clinique. La rédaction a retracé le parcours de la molécule, de l'article scientifique aux rayons des boutiques en ligne.

D'où vient la molécule

Le SR9009 est un composé de synthèse créé au laboratoire Scripps Research, en Floride, par une équipe dirigée par le pharmacologue Thomas Burris. Les lettres SR de son nom ne sont qu'un code de laboratoire de l'institut, et non une marque commerciale. Le nom « Sténabolique », sous lequel la substance est connue en salle de sport, est apparu bien plus tard et n'est pas utilisé par les scientifiques.

Pour comprendre pourquoi cette molécule a été synthétisée, il faut revenir à la biologie des rythmes circadiens. Dans chaque cellule fonctionne une horloge moléculaire — un ensemble de protéines CLOCK, BMAL1, PER, CRY — qui active et désactive des gènes avec une période d'environ 24 heures. Les récepteurs nucléaires REV-ERBα et REV-ERBβ jouent dans ce mécanisme le rôle de « frein », en réprimant la transcription du gène BMAL1.

Longtemps, les REV-ERB ont été considérés comme des récepteurs « orphelins » : on savait qu'ils existaient, mais on ignorait quelle molécule les activait. La percée est survenue lorsqu'on a découvert que le ligand naturel des REV-ERB est l'hème — ce même groupement ferreux qui entre dans la composition de l'hémoglobine. Cela a ouvert la voie à la recherche de ligands synthétiques.

Le premier composé synthétique connu à activer les REV-ERB fut le GSK4112. Il a démontré la possibilité, sur le principe, de « régler » l'horloge moléculaire par des médicaments, mais présentait une mauvaise pharmacocinétique et ne convenait guère aux études animales. Le SR9009 et son proche parent le SR9011 ont justement été développés comme des analogues améliorés, aux propriétés plus adaptées.

Ainsi, dès le départ, le SR9009 n'était pas un candidat-médicament, mais un outil de recherche — une « sonde chimique » permettant de déterminer ce qui arrive au métabolisme d'un animal lorsqu'on renforce artificiellement le fonctionnement d'un élément de l'horloge.

L'article de 2012 et ses résultats retentissants

En 2012, la revue Nature a publié un travail de Solt et de ses coauteurs décrivant les effets du SR9009 et du SR9011 chez la souris. Après administration des composés, les rythmes circadiens d'activité étaient modifiés, de même que l'expression, dans le foie, les muscles et le tissu adipeux, de gènes liés au métabolisme des lipides et du glucose.

Chez des souris rendues obèses par l'alimentation, l'administration d'agonistes des REV-ERB s'est accompagnée d'une diminution de la masse corporelle et de la masse grasse, ainsi que d'une amélioration du profil lipidique et de la glycémie. Fait important, les composés étaient administrés par injection (intrapéritonéale) et non par voie orale, et à des doses rapportées à la masse corporelle de la souris.

L'année suivante, l'équipe de Woldt a montré, dans la revue Nature Medicine, que REV-ERBα influence la capacité oxydative des muscles squelettiques : il régule la biogenèse mitochondriale et l'autophagie. Chez les souris ayant reçu du SR9009, on a observé une meilleure endurance sur tapis roulant. C'est précisément ce travail qui a donné naissance au surnom, répandu sur internet, de « pilule remplaçant l'entraînement ».

Le contexte scientifique était pourtant bien plus modeste que sa retranscription dans les médias. Les auteurs parlaient d'une nouvelle approche pour étudier les maladies métaboliques et les troubles du sommeil, et non d'un produit fini destiné à l'être humain. Aucun essai clinique chez l'humain n'a suivi ces publications.

Pourquoi le SR9009 n'est pas devenu un médicament

Rares sont les composés, sur des milliers, qui parcourent le chemin d'une molécule prometteuse jusqu'au médicament vendu en pharmacie. Dans le cas du SR9009, les problèmes étaient déjà visibles au stade préclinique, et la rédaction en dégage plusieurs raisons clés.

• Pharmacocinétique.Le composé a une faible biodisponibilité par voie orale et se métabolise rapidement ; dans les études animales, il était administré par injection.
• Sélectivité.Le travail de Dierickx et de ses coauteurs (PNAS, 2019) a montré que le SR9009 influence la prolifération cellulaire et le métabolisme même dans des cellules où les REV-ERB sont génétiquement inactivés.
• Caractère systémique de la cible.L'horloge moléculaire fonctionne dans presque tous les tissus ; toute intervention sur elle affecte donc inévitablement le sommeil, l'immunité, le foie et le cœur.
• Absence de données chez l'humain.Aucune étude contrôlée sur l'innocuité ou l'efficacité du SR9009 chez l'humain n'a été publiée.

La deuxième raison est particulièrement importante. Si une partie des effets n'est pas liée à la cible, il devient impossible de prédire avec certitude aussi bien le bénéfice que la toxicité. Pour une société pharmaceutique, cela signifie qu'investir dans des essais cliniques d'une telle molécule n'a pas de sens — il est plus simple de chercher des analogues plus aboutis.

C'est précisément ainsi que le domaine a évolué : les équipes scientifiques ont continué à travailler sur d'autres modulateurs des REV-ERB aux meilleures propriétés, tandis que le SR9009 est resté avant tout un réactif de laboratoire, encore utilisé aujourd'hui dans des expériences sur cellules et sur animaux.

Enfin, la voie réglementaire pour un produit « améliorant l'endurance » de personnes en bonne santé est de fait inexistante. Les médicaments sont enregistrés pour le traitement de maladies précises, et ni pour l'obésité ni pour le diabète le SR9009 n'a franchi ne serait-ce que la première phase des essais cliniques.

Comment un réactif de laboratoire s'est retrouvé en salle de sport

Après les publications de 2012-2013, le SR9009 a commencé à être vendu en ligne sous le nom de « Sténabolique », souvent aux côtés des SARM, bien qu'il n'ait aucun rapport avec les modulateurs sélectifs des récepteurs aux androgènes. Le marketing s'appuyait sur des affirmations issues d'études chez la souris, transposées à l'humain sans le moindre fondement.

Les produits sont vendus avec la mention « à des fins de recherche » ou « non destiné à la consommation humaine », ce qui permet aux vendeurs de contourner les exigences applicables aux médicaments et aux compléments alimentaires. Dans une telle chaîne, il n'existe ni contrôle qualité, ni normalisation, ni pharmacovigilance.

Une analyse de produits vendus en ligne comme SARM, publiée dans le JAMA en 2017 (Van Wagoner et coll.), a montré qu'une part importante d'entre eux ne contenaient pas ce qui était annoncé sur l'étiquette, ou pas dans les quantités indiquées ; on y trouvait aussi d'autres substances non déclarées. Pour des composés tels que le SR9009, ce problème est identique.

Les organisations antidopage ont réagi rapidement : le SR9009 a été inscrit à la Liste des interdictions de l'AMA, dans la classe S4 « Hormones et modulateurs métaboliques ». Les laboratoires ont mis au point des méthodes de détection du composé et de ses métabolites, notamment à partir d'études du métabolisme in vitro (Geldof et coll., 2016).

Les leçons de l'histoire du SR9009

L'histoire du SR9009 est un exemple typique de la façon dont une nouvelle scientifique se transforme en mythe. La formulation correcte, « un agoniste des REV-ERB modifie le métabolisme chez la souris », devient dans les sources grand public « une pilule procure de l'endurance sans entraînement », et à partir de ce moment les limites réelles des études disparaissent du champ de vision.

Premièrement, les résultats obtenus chez la souris se transposent très peu à l'humain : le métabolisme, les rythmes circadiens (la souris est un animal nocturne), les doses et les modes d'administration diffèrent. Deuxièmement, les effets mis en évidence dans un laboratoire doivent être reproduits par d'autres, et dans le cas du SR9009 des travaux ultérieurs ont ajouté d'importantes réserves.

Troisièmement, l'absence d'essais cliniques signifie non seulement une efficacité inconnue, mais aussi un profil d'innocuité totalement inconnu : on ignore comment le composé agit sur le foie, le cœur, le sommeil et la fonction reproductrice de l'humain en cas d'usage prolongé.

En même temps, la question scientifique elle-même n'a rien perdu de son actualité. La chronobiologie du métabolisme est un domaine actif, et les études sur les REV-ERB ont permis de mieux comprendre le lien entre le rythme de sommeil, l'alimentation et le risque de maladies métaboliques. La conclusion pratique de ces travaux pour l'humain est simple : un rythme régulier de sommeil et d'activité.

Conclusions de la rédaction

Le SR9009 a été créé comme un outil de recherche pour étudier l'horloge moléculaire, et non comme un médicament ou un complément. Ses effets sont décrits principalement chez la souris, par voie injectable, et une partie d'entre eux, il s'est avéré, n'est pas liée au récepteur REV-ERB.

Le produit n'est jamais arrivé en pharmacie en raison d'une pharmacocinétique médiocre, d'une sélectivité insuffisante et de l'absence de toute donnée d'innocuité chez l'humain. Les produits vendus sous le nom de « Sténabolique » ne font l'objet d'aucun contrôle qualité, et dans le sport la substance est interdite par l'AMA.

Si votre objectif est l'endurance et la composition corporelle, les outils les mieux démontrés restent inchangés : l'entraînement, l'alimentation, le sommeil. Pour les questions de santé métabolique, il convient de consulter un médecin.

Nous vous conseillons également de lire nos articles sur la façon dont le Sténabolique (SR9009) peut agir sur le psychisme et le sommeil, sur ses interactions avec d'autres substances et sur la comparaison des risques entre le SR9009 et les stéroïdes anabolisants.

Important :cet article a un caractère purement informatif et ne constitue ni une recommandation médicale ni une incitation à l'usage de quelque substance que ce soit. Les décisions relatives au traitement, aux examens et aux médicaments ne doivent être prises qu'avec un médecin.

Références bibliographiques

1. Solt LA, Wang Y, Banerjee S, et al. Regulation of circadian behaviour and metabolism by synthetic REV-ERB agonists. Nature. 2012;485(7396):62–68.
2. Woldt E, Sebti Y, Solt LA, et al. Rev-erb-α modulates skeletal muscle oxidative capacity by regulating mitochondrial biogenesis and autophagy. Nat Med. 2013;19(8):1039–1046.
3. Kojetin DJ, Burris TP. REV-ERB and ROR nuclear receptors as drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2014;13(3):197–216.
4. Dierickx P, Emmett MJ, Jiang C, et al. SR9009 has REV-ERB-independent effects on cell proliferation and metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(25):12147–12152.
5. Van Wagoner RM, Eichner A, Bhasin S, et al. Chemical composition and labeling of substances marketed as selective androgen receptor modulators and sold via the internet. JAMA. 2017;318(20):2004–2010.
6. Geldof L, Deventer K, Roels K, et al. In vitro metabolic studies of REV-ERB agonists SR9009 and SR9011. Int J Mol Sci. 2016;17(10):1676.
7. World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List. Montreal: WADA; актуальна редакція.